粵港澳中樞神經再生研究院楊甦/李曉江團隊發現內質網應激蛋白MANF促進阿爾茲海默癥的病程發展
暨南大學融媒體中心訊 2024年10月18日，暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院楊甦/李曉江團隊在國際權威期刊Molecular Neurodegeneration（一區Top，IF 14.9）發表題為“Increased expression of mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) contributes to synapse loss in Alzheimer’s disease”的研究論文。研究團隊發現MANF過表達會導致突觸蛋白表達水平下降和突觸數量減少，進而影響小鼠的學習和記憶功能。在AD小鼠模型中增加或降低MANF的表達會相應的加劇或緩解AD病理表型。這些結果與以往研究中MANF發揮神經保護功能的發現不同，提示MANF具有復雜的神經生物學功能，同時也揭示了ER-stress與AD發病機制的關聯。
阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是全球患病人數最多的神經退行性疾病，其典型病理特征是海馬區和大腦皮層出現進行性的神經突觸丟失。內質網應激（ER-stress）是AD的早期病理標志之一，然而ER-stress對AD疾病發生發展的作用和機制尚不明確。中腦星形膠質細胞源性神經營養因子（Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor, MANF）是一種非典型神經營養因子，同時也是ER-stress響應蛋白。以往研究顯示，MANF對急性ER-stress的細胞模型具有保護作用，并且MANF的表達在AD患者腦內增加，然而MANF對AD病理的影響仍然未知。
本研究首先驗證了MANF的表達水平在5xFAD小鼠和AD病人海馬區中明顯上升，并且MANF的表達與突觸蛋白的表達呈負相關。接著通過行為學實驗發現MANF轉基因小鼠或AAV-MANF病毒海馬區注射的小鼠學習記憶能力受損，焦慮水平上升。同時發現MANF轉基因小鼠或AAV-MANF病毒海馬區注射的小鼠海馬區突觸蛋白表達水平下降，突觸數量明顯減少，突觸的電生理功能出現異常。通過對MANF轉基因小鼠海馬區組織進行轉錄組學和蛋白組學分析，找到了MANF的互作蛋白ELAVL2，MANF通過結合ELAVL2對突觸相關基因的表達產生影響。最后在5xFAD小鼠海馬區中進行MANF表達的調控，發現增加MANF表達加重5xFAD小鼠的突觸丟失和學習記憶能力受損；而減少MANF則緩解5xFAD小鼠的突觸丟失和學習記憶能力受損。
綜上所述，本研究首次發現MANF作為ER-stress響應蛋白在AD小鼠海馬體表達升高會導致神經突觸丟失，神經元功能異常，以及學習和記憶能力下降。并且揭示了該現象背后的潛在分子機制，即MANF結合并調控ELAVL2的功能，進而影響突觸相關基因表達。以往研究顯示MANF可以保護急性ER-stress導致的細胞損傷。本研究表明長期的、持續性的MANF表達上調可能特異性影響神經元的功能并導致退行性疾病，例如AD。另一方面，MANF作為非典型神經營養因子，正在嘗試用來治療帕金森病、視網膜變性等。MANF既可以通過未知的細胞膜受體調控細胞內信號通路活性，也在內質網內發揮功能。本研究提示MANF的神經保護功能可能主要通過細胞外途徑實現，而其在細胞內的作用機制更加復雜。這對于開發基于MANF的疾病治療方法有重要的指導意義。
暨南大學博士研究生張怡然、陳秀生和陳來強為論文的共同第一作者；楊甦研究員為通訊作者；李曉江、李世華教授提供了指導和支持。本研究得到了國家重點研發計劃(2021YFA0805200)，國家自然科學基金(31970954，82001213)，廣東省科技廳項目（2021ZT09Y007，2020B121201006）等基金的支持。
全文鏈接：https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-024-00771-3
責編：陳國瓊