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暨南大學融媒體中心訊 近日，暨南大學生命科學技術學院生化系陳良教授、周倩副研究員和藥學院丁克教授合作，在國際頂級期刊Science　Advances（中科院一區TOP期刊，IF＝11．7）發表題為“Human／mouse　CD137　agonist，　JNU－0921，　effectively　shrinks　tumors　through　enhancing　the　cytotoxicity　of　CD8＋　T　cells　in　cis　and　in　trans”的研究論著，報道了首個CD137小分子激動劑JNU－0921的開發及其在腫瘤免疫治療中的作用機制。

CD137是T細胞表面重要的免疫共刺激分子，其在免疫細胞的發育、調節免疫反應和促進T細胞活化中扮演著關鍵角色。臨床前動物實驗中，CD137的激動劑能完全清除腫瘤，成為藥業界的熱門靶點。目前已有多個抗體類藥物進入臨床試驗，但這些藥物在毒性和藥效等方面的表型不如人意。究其原因是因為目前正在研發的抗體藥，只能識別人的CD137蛋白，不識別模式動物的CD137，造成抗體藥的體內藥效和機理無法評估。針對這一困境，陳良教授團隊研發出能同時識別人和小鼠CD137蛋白的小分子激動劑JNU－0921，并利用小鼠模型評價該藥物的體內藥效、毒性和藥理機制；發現JNU－0921具有較高的組織穿透能力，對人類的抗原性低，制造／運輸／存儲相關的成本低以及管理方便等優點。JNU－0921是全球范圍內首個CD137小分子藥物。

圖1．　CD137小分子激動劑JNU－0921抗腫瘤機理示意圖

研究團隊建立高通量篩選體系，鑒定出FDA批準的老藥阿塔盧綸（Ataluren，記為AT）具有CD137激動劑的特性，但AT激活CD137的能力弱，特異性不強。作者對AT的化學結構進行了系統優化，得到了高效、高特異性的CD137激動劑JNU－0921。JNU－0921通過直接與CD137的胞外結構域結合，促進CD137的多聚化激活；JNU－0921治療能顯著激活腫瘤微環境中CD8＋T細胞的效應和記憶功能，同時抑制Treg細胞的功能。團隊進一步闡明了JNU－0921的藥理機制：一方面，JNU－0921增強CD8＋T細胞的效應及記憶功能；另一方面，JNU－0921能通過促進Th1細胞和抑制Treg細胞的功能進而增強CD8＋T細胞的抗腫瘤能力。

該工作是我校不同學科交叉的強強聯合，攻克了目前藥學界中一個公認的難題。JNU－0921結合并激活CD137信號傳導機理的闡明，為藥學界開發CD137的小分子激動劑打開了一個全新的局面，為CD137激動劑用于臨床奠定了理論基礎。本文的通訊作者為暨南大學陳良教授、丁克研究員和周倩副研究員，共同第一作者為劉鷺（PhD，暨南大學博士后）、陳峰華（MD，暨南大學）、李姍（PhD，中國科學院杭州醫學研究所）和楊童（博士生，暨南大學）。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp8647

責編：李梅