粵港澳中樞神經再生研究院張力課題組發現運動改善焦慮的代謝-腦作用機制
暨南大學融媒體中心 近日，我校粵港澳中樞神經再生研究院張力課題組，在Cell Metabolism期刊發表題為“Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience”的論文，發現了運動后產生的乳酸分子，通過增強皮層特定突觸蛋白的乳酰化修飾，改善突觸結構及功能，緩解壓力應激導致焦慮行為的機制。
運動對于焦慮、抑郁等情感障礙的改善效果已得到大量人群研究的支持。目前對其背后生物學機制的解析主要包括了成體神經發生、單胺能神經遞質、神經炎癥等假說。在調控腦內微環境的同時，運動可以顯著改善機體多組織器官的代謝穩態。例如，機體高強度運動下各類組織細胞糖酵解產生大量乳酸分子，在為細胞提供能量的同時，也參與了多個分子通路調控。在腦組織中，有研究提示乳酸可能改善記憶形成及發揮抗抑郁作用。但乳酸作為短時的能量代謝分子，如何在較長的時間維度上發揮持久作用，還缺少有力的機制解釋。近年來新發現的蛋白質乳酰化修飾，可能為解析運動改善情感障礙的代謝-腦機制提供理論模型。
在這項研究中，張力研究員負責的我校“運動與腦健康”團隊利用慢性束縛壓力應激（CRS）小鼠模型，發現了14天（每天1小時）的平板跑步機訓練可緩解動物的焦慮樣行為，并伴隨外周-中樞中乳酸累積水平的升高。而利用對前額葉皮質蛋白樣本進行了基于乳酰化修飾的蛋白組學定量分析，發現跑步機運動干預可顯著改變多個突觸相關蛋白的乳酰化水平。結合定制化抗體，進一步確認了突觸蛋白SNAP91在885位點的賴氨酸乳酰化水平在運動后顯著提升。
隨后，通過對SNAP91蛋白885位點進行定點突變（K885R）以抑制其乳酰化活性，并將這一突變蛋白表達在小鼠內側前額葉皮質（mPFC）區域。透射電鏡掃描顯示，突觸蛋白突變導致了突觸前囊泡密度異常下降，并伴隨突觸結構蛋白表達下調和突觸后致密部（PSD）形成異常。而將這一突變模型應用于CRS+平板跑步機運動干預模型，并結合在體雙光子成像，課題組發現mPFC神經網絡活動性在表達突變蛋白小鼠中顯著下調，并伴隨運動抗焦慮效果的抑制，說明運動通過影響SNAP91蛋白乳酰化，維持皮層神經元活動，發揮抗焦慮作用。
綜上，這項研究揭示了一條關鍵性“代謝-腦”通路，其中運動刺激組織產生的乳酸分子可通過影響SNAP91等突觸蛋白的乳酰化修飾，改善mPFC突觸結構和神經元活動性，緩解小鼠焦慮樣行為。上述結果揭示乳酸這一能量分子在腦內的一條新的生物學機制，也為進一步研究神經組織中非組蛋白乳酰化修飾提供了參考。
張力研究員為本文的獨立通訊作者，暨南大學博士畢業生晏蘭、博士生王雅杰等為論文的共同第一作者。論文工作得到了蘇國輝院士的支持，依托暨南大學中樞神經再生教育部重點實驗室完成，并獲得了國家重大科技專項等計劃的資助。
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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.018
責編：李梅